在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）已被证明是一种具有潜力的抗炎代谢物。长期以来，其免疫调节功能的研究主要依赖于体外培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系。研究发现，衣康酸能够抑制促炎细胞因子如IL-6和IL-12的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被认为是多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这类研究忽视了一个关键因素：组织中驻留的巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸反应的独特性。AMs是肺部的固有免疫细胞，起源于胚胎前体细胞，其功能受到肺泡低葡萄糖微环境等多重因素的严格调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了一项名为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究，揭示了衣康酸在AMs中促进促炎细胞因子释放和增强NLRP3炎症小体活化的作用。研究表明，肺泡微环境是这一差异的核心驱动因素。通过将BMDMs移植到肺泡腔，研究者观察到其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸衍生物（如二甲基衣康酸和4-辛基衣康酸）在AMs中表现出抗炎效应，这与天然衣康酸的作用相反。

研究设计上，本研究采用小鼠模型，包括基因敲除（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻）小鼠，并通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI）。通过代谢组学和单细胞测序等技术，研究探讨了衣康酸在AMs中的免疫调节功能。

首先，研究验证了LPS通过Toll样受体4（TLR4）激活可诱导衣康酸合成酶免疫响应基因1（IRG1）的表达。在小鼠肺中分离的AMs中，LPS刺激后Irg1的mRNA水平显著上升。代谢分析显示，LPS刺激后，AMs中衣康酸含量显著增加，其分泌量高于BMDMs。此外，在急性肺损伤模型中，气管内注射LPS后，BALF中的衣康酸水平明显高于对照组，表明AMs在TLR4介导的炎症激活过程中能够显著合成衣康酸。

研究还发现，衣康酸能够促进AMs产生促炎细胞因子。与BMDMs的结果相似，AMs对衣康酸的响应表现出剂量依赖性，并发现其在活性上并没有对TNF-α水平的抑制作用。进一步的RNA-seq分析显示，衣康酸处理组中的促炎细胞因子如IL-6和IL-1β基因表达显著上调，证明其在AMs中具有促炎效应。

有趣的是，研究表明衣康酸还促进了AMs中NLRP3炎症小体的活化。在对比BMDMs和AMs的研究中发现，衣康酸在促炎作用上存在显著差异。这些研究结果表明，衣康酸在AMs中起促炎作用，而在BMDMs中则表现为抑炎。

进一步研究也显示，衣康酸的促炎活性并不依赖于NRF2和GSDMD通路，而与SDH抑制密切相关。作为与琥珀酸等结构相似的代谢物，衣康酸能够与SDH竞争性结合。研究还发现，LPS处理后，AMs的琥珀酸水平升高，进一步证实衣康酸通过抑制SDH重塑AMs的代谢，进而激活促炎反应。

综上所述，本研究揭示了衣康酸在AMs中的促炎作用及其相关机制，强调了肺泡微环境对巨噬细胞对衣康酸反应的调控作用。这项研究为未来关于衣康酸的临床应用提供了重要的理论基础。此外，品牌[PG电子]也将继续为生物医疗领域的相关研究提供支持与技术服务。