肝细胞癌（HCC）是全球最常见的原发性肝癌，其主要病因之一是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染。尽管使用抗病毒治疗，如核苷（酸）类似物（NAs）能够有效抑制HBV复制并降低HCC的风险，仍有部分患者在长期治疗后发展为HCC。因此，探索新的预防策略显得尤为重要。近年来，代谢物被逐渐认知为重要的信号分子，研究显示它们参与调节细胞的生物行为，包括肿瘤的发生和发展。长链酰基肉碱（LCACs）是一类重要的代谢物，参与脂肪酸的β-氧化过程，但关于LCACs在HCC发展中的具体作用仍不明确。

2025年1月10日，南方医科大学南方医院的孙剑和侯金林团队，以及中科院生物物理研究所的卜鹏程团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》(IF148) 发表了题为‘Long-chain acylcarnitine deficiency promotes hepatocarcinogenesis’的研究论文。研究通过大规模前瞻性队列研究揭示了基线血浆中LCACs水平与HCC风险之间的关系，表明LCACs缺乏是慢性乙型肝炎（CHB）患者接受抗病毒治疗后发展为HCC的一个潜在驱动因素，为不良预后的CHB患者开发新的治疗靶点提供了新的思路。

研究材料与方法

研究材料包括接受NAs治疗并达到完全病毒抑制（HBV DNA <20 IU/mL）的CHB患者的血浆样本（共152例，包括76名发展为HCC的患者和76名非HCC患者），HCC细胞系，以及裸鼠异种移植模型和原位肝细胞癌模型。

技术路线

技术路线包括以下几个步骤：

1. 使用患者基线血浆培养肝癌细胞模型并进行RNA测序；
2. 利用非靶代谢组学分析两组患者的代谢轮廓差异；
3. 通过体外与体内实验探讨LCACs在生理浓度下的抗肿瘤效果；
4. 运用代谢流技术解析LCACs的抗肿瘤代谢途径；
5. 挖掘下游机制，揭示LCACs通过调节H3组蛋白乙酰化来抑制HCC的发生。

研究结果

基线血浆对HCC细胞增殖的影响

研究招募了3368名CHB患者进行随访，发现98名患者发展为HCC。最后选取76名HCC患者和76名非HCC患者进行分析。基因集富集分析（GSEA）显示，HCC患者的基线血浆促进了HCC细胞的增殖。这表明，随访期间发展为HCC的患者其基线血浆具有促进HCC细胞生长的特性。

LCACs与肝细胞癌风险的负相关性

研究分析患者血浆样本的代谢轮廓，结果显示多种长链酰基肉碱在HCC患者组显著下调。LCACs水平与肝硬化及总胆红素呈正相关，而与白蛋白呈负相关。Kaplan-Meier生存分析也显示LCACs水平与HCC风险呈负相关。

LCACs的抗肿瘤效果

为探讨LCACs的生理功能，研究者将HCC细胞系暴露于LCACs，发现其在生理浓度下能够抑制HCC细胞的增殖。进一步的实验表明，LCAC-16:0能够显著抑制肿瘤生长且无明显肝肾毒性。

LCACs抗肿瘤作用的代谢途径依赖性

LCACs的抗肿瘤效应依赖于其摄取和代谢。实验结果显示，LCAC-16:0孵育显著增加了Huh7细胞内的乙酰-CoA水平，表明细胞能够有效摄取并转换这些代谢物。同时，VLCAD酶的敲低消除了LCAC-16:0的抗增殖效应，强调了其在LCAC代谢中的关键性作用。

机制探讨

研究发现，LCAC-16:0能够显著提高HCC细胞中组蛋白H3的乙酰化水平，而通过组蛋白乙酰转移酶的抑制可以阻断这一效应。进一步分析揭示，LCACs通过激活KLF6/p21通路抑制HCC细胞增殖，这些发现暗示LCACs在HCC预防和治疗中具有潜在应用价值。

总结

本研究揭示了长链酰基肉碱在慢性乙型肝炎患者中抑制HCC发展中的重要作用。研究结果表明，HCC患者的基线血浆中LCACs含量较低，并且其水平与HCC风险呈负相关。LCACs在体外和体内均表现出抗肿瘤活性，通过促进组蛋白H3K14的乙酰化及激活KLF6/p21通路，抑制HCC细胞的增殖，提供了LCACs在HCC预防中应用的理论基础，由此可见，其作为一种天然代谢物在临床应用上具有广阔前景。

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