肿瘤疫苗作为激活自体免疫系统以消灭肿瘤细胞的一种有效方法，在癌症免疫治疗中具有重要意义。传统肿瘤疫苗通常分为两大类：肿瘤相关抗原疫苗和个性化新生抗原疫苗。尽管这些传统疫苗在近年来的临床试验中显示了显著效果，仍然面临肿瘤异质性、有限的抗原选择、抗原呈递不足以及免疫反应起效缓慢等问题，导致其普适性和响应率不佳。

相对而言，通过病原体特异性免疫获得的快速响应，使得在再次接触相同抗原时，能够产生更为有效且持久的免疫反应。其中，SARS-CoV-2的受体结合域（RBD）表现出高度的免疫原性，而全球COVID-19疫苗接种则为大量人群建立了预存的RBD特异性免疫力。最近，在《Advanced Materials》上发表的一项研究《A Universal Therapeutic Vaccine Leveraging Autologous Pre-Existing Immunity to Eliminate in Situ Uniformly Engineered Heterogeneous Tumor Cells》提出了一种创新的通用治疗性肿瘤疫苗，利用腺相关病毒（AAV）载体，经过基因工程改造的肿瘤细胞能够高效表达和呈递RBD，进而激活并增强针对RBD的免疫反应，以实现对多种肿瘤细胞的原位清除。

该研究选择AAV作为疫苗载体，因其安全性高、组织趋向性广、转基因表达持久等特点。通过结构优化，研究人员设计了一种能够同时在细胞膜上表达三聚体RBD并释放RBD包膜病毒样颗粒（eVLPs）的基因序列，以激活RBD特异性免疫力。此外，研究中还使用了能够沉默PD-L1和SUSD6的shRNA，以增强细胞毒性T细胞对肿瘤的杀伤能力。同时，通过将AAV和CpG1018佐剂封装于热敏水凝胶中，实现局部给药，以确保抗原的持续表达并激活免疫，同时减少系统性副作用。

研究结果显示，AAV-DJ在B16F10、4T1和CT26等肿瘤细胞中实现了超过99%的感染效率，STMHR序列成功实现了跨膜和分泌性表达，同时有效沉默了PD-L1和SUSD6。对于接受了灭活疫苗或mRNA疫苗预接种的小鼠，之后使用该疫苗治疗后，观察到RBD特异性抗体滴度显著提高，且细胞免疫反应得到增强。在多种肿瘤模型中，该疫苗显著抑制了肿瘤生长并延长了生存时间，一些小鼠甚至实现了完全缓解。此外，该疫苗在不同HLA基因小鼠模型中表现出良好的治疗效果，展现出其潜在的普适性。

综上所述，基于AAV的通用治疗性疫苗能够通过唤醒和增强预存免疫反应，有效且特异性地消除经基因改造的肿瘤细胞。该疫苗通过改善抗原呈递、增加膜抗原表达以及诱导抗原扩散，显著增强抗肿瘤免疫反应。在多种肿瘤模型中表现出优良的抗肿瘤效果和安全性，有望突破HLA限制，为癌症免疫治疗提供新策略。此次研究中，PG电子的技术贡献为疫苗的开发提供了强有力的支持与动力。